Tháng Giêng năm 1767, Trịnh Doanh chết, con là Trịnh Sâm lên thay, được phong làm Tĩnh Đô vương. Trịnh Sâm từ nhỏ đã có hiềm khích sâu nặng với Thái tử Duy Vĩ, nên nuôi ý định trả thù.

Tháng Ba năm 1769, Trịnh Sâm vu tội cho Thái tử Duy Vĩ tư thông với cung tần của Trịnh Doanh, ép nhà vua phế thái tử và giam vào ngục. Thái tử từng lo sợ sẽ bị hãm hại, nên nói vua biết, nhưng nhà vua chỉ biết đi cầu đảo, khấn vái mà thôi. Đến đó, quân Trịnh đã ở ngoài cửa Đông cung, Thái tử chạy sang cung vua. Phạm Huy Đĩnh vào thẳng nội điện, đòi nhà vua giao Thái tử ra. Nhà vua ôm mãi lấy Thái tử, không nỡ ly biệt. Huy Đĩnh cứ quỳ mãi ở dưới sân. Thái tử biết thế không thoát khỏi, đành phải bước ra. Trịnh Sâm sau đó giả mệnh nhà vua, phế Thái tử làm thứ nhân, giam vào ngục. Các con của Duy Vĩ, cháu của Hiển Tông là Duy Khiêm (sau này là Lê Chiêu Thống), Duy Trù và Duy Chi cũng bị bắt giam.[7] Tháng Tám năm đó, Trịnh Sâm lập con thứ tư của vua là Lê Duy Cận làm Thái tử, vì Duy Cận thờ phụng Trịnh Thái phi là Nguyễn thị rất kính cẩn, quyền phế lập lại do cả tay chúa Trịnh. Tháng 12 năm 1771, Trịnh Sâm giết Duy Vĩ. Lê Hiển Tông bất lực không thể làm gì để cứu con.

Trong thời gian đó, Trịnh Sâm từng có ý cướp ngôi nhà Lê, nên sai Vũ Trần Thiệu đem tờ biểu sang nhà Thanh nói là nhà Lê không có con cháu hiền tài và xin vua Thanh phong tước cho. Nhưng Trần Thiệu là người trung thành, nên đã đốt tờ biểu ấy đi và tự tử.

Lúc đó chính quyền chúa Trịnh bắt đầu suy yếu. Năm 1782, Trịnh Sâm chết, con nhỏ là Trịnh Cán lên thay, tức là Điện Đô vương, khi đó mới 6 tuổi. Cuối năm đó, lính kiêu binh cùng nhau nổi dậy phế truất Trịnh Cán, lại lập Trịnh Tông làm chúa. Tháng Giêng năm 1783, có loạn kiêu binh, quân lính giải thoát cho các con của Duy Vĩ, truất Duy Cận làm Sùng Nhượng công và lập Duy Khiêm làm người kế vị của Hiển Tông.[8]

Phe của Trịnh Tông vì nỗi kiêu binh lộng quyền nên tìm cách trừ khử. Vào đầu năm 1784, quân sĩ có người cậy công rước Hoàng tự tôn về, xin ban phong cho cha mẹ, họ đem nhau vào sân điện tâu bày để xin phong, nhà vua sai triệu vào nội điện, tuyên bố chỉ dụ yên ủi. Trịnh Tông biết chuyện, bèn cùng mưu với Nguyễn Khản, Nguyễn Triêm và Dương Khuông đến nội điện bắt kiêu binh được 7 tên đều xử trảm. Lính kiêu binh tức giận, bèn giết Nguyễn Triêm, đuổi Nguyễn Khản và Dương Khuông. Trước tình hình đó, Trịnh Tông hợp mưu với quân tứ trấn cùng kéo về kinh giết hết lính Thanh Nghệ. Nhưng bọn kiêu binh biết được việc đó, canh gác phủ chúa rất kĩ, Trịnh Tông không thể ra ngoài (để hội quân). Chúng lại buộc nhà chúa phải lệnh cho các trấn bãi binh, nhưng lệnh không tới được, lính kiêu binh bèn cùng nhau lấy hết binh khí trong phủ chúa, dự định đốt kinh thành rồi giương cờ phù Lê, lật đổ phe chúa Trịnh, đã chuẩn bị thuyền đưa nhà vua về Thanh Hoa. Tuy nhiên về sau các trấn bãi binh, nên việc ấy lại thôi.[9]